"結(jié)構(gòu)就是功能"——蛋白質(zhì)的工作原理和作用取決于其3D形狀。

2020年末，基于深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AlphaFold2，一舉破解了困擾生物學(xué)界長(zhǎng)達(dá)五十年之久的“蛋白質(zhì)折疊”難題，改變了科學(xué)研究的游戲規(guī)則，可以從蛋白質(zhì)序列直接預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了計(jì)算機(jī)蛋白質(zhì)建模極高的精確度。
自AF2問(wèn)世以來(lái)，全世界數(shù)百萬(wàn)研究者已經(jīng)在瘧疾疫苗、癌癥治療和酶設(shè)計(jì)等諸多領(lǐng)域取得了突破。

2024年5月初，AlphaFold3再登Nature，基于Diffusion（擴(kuò)散技術(shù)）架構(gòu)，將技術(shù)延伸到蛋白質(zhì)折疊之外，能以原子級(jí)精度準(zhǔn)確預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)、DNA、RNA、配體等生命分子的結(jié)構(gòu)及相互作用。

為了避免Diffusion技術(shù)在一些無(wú)結(jié)構(gòu)區(qū)域產(chǎn)生“幻覺(jué)”，DeepMind還創(chuàng)新了一種交叉蒸餾（cross-distillation）方法，把AF2預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)預(yù)添加到AF3的預(yù)訓(xùn)練集中，減少AF3的預(yù)測(cè)失誤。

AF2代碼已開源，AF3目測(cè)不會(huì)開源，也不能商用。
我們今天的主角——只能是AlphaFold2。

想知道怎么使用AlphaFold2最最快樂(lè)？
怎么快速完成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)任務(wù)？
我們能在背后幫你默默干點(diǎn)什么？
來(lái)吧——

01
先復(fù)習(xí)一下
AlphaFold2計(jì)算的正確打開方式

我們通常說(shuō)的AlphaFold2是指一個(gè)利用多個(gè)外部開源程序和數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)蛋白質(zhì)序列預(yù)測(cè)其3D結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)。
整個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)計(jì)算過(guò)程大致可以分為兩個(gè)階段：

一、數(shù)據(jù)預(yù)處理

包括多序列比對(duì)（MSA）和模板搜索（Template Search）兩個(gè)步驟，主要是利用已知的蛋白質(zhì)序列和結(jié)構(gòu)模板，獲得不同蛋白質(zhì)之間的共有進(jìn)化信息來(lái)提升目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

需要比對(duì)和搜索的數(shù)據(jù)總和達(dá)到了TB量級(jí)，涉及數(shù)據(jù)庫(kù)密集I/O讀寫，因此對(duì)I/O有較高的要求。
這一階段主要使用HMMER與HH-suite軟件，以及Uniprot、MGnify、PDB等多個(gè)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)。計(jì)算耗時(shí)與蛋白序列長(zhǎng)度正相關(guān)，主要使用CPU計(jì)算資源。

AF2訓(xùn)練數(shù)據(jù)集覆蓋多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，比如UniRef90/MGnify/PDB/BFD等，目前完整版大小約為2.62TB，是世界范圍內(nèi)較為權(quán)威的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)。2022年7月28日，Google DeepMind將數(shù)據(jù)庫(kù)從近100萬(wàn)個(gè)結(jié)構(gòu)擴(kuò)展到超過(guò)2億個(gè)結(jié)構(gòu)，涵蓋了植物、細(xì)菌、動(dòng)物和其他微生物等多個(gè)類別。

二 、模型推理與優(yōu)化

基于端到端的Transformer神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，AF2輸入Templates、MSA序列和pairing信息，其中pairing和MSA信息相互迭代更新，檢測(cè)蛋白質(zhì)中氨基酸之間相互作用的模式，輸出基于它們的3D結(jié)構(gòu)。

再用OpenMM軟件對(duì)預(yù)測(cè)的3D結(jié)構(gòu)進(jìn)行物理放松，解決結(jié)構(gòu)違規(guī)與沖突。

使用Recycling（將輸出重新加入到輸入再重復(fù)refinement）進(jìn)行多輪迭代訓(xùn)練和測(cè)試，多輪迭代優(yōu)化有一定的必要性，較為復(fù)雜的蛋白可能在多輪之后才能折疊到正確的結(jié)構(gòu)。
這一階段計(jì)算耗時(shí)與迭代次數(shù)正相關(guān)，主要使用GPU計(jì)算資源。

02
Workflow全流程自動(dòng)化
隨心組合，當(dāng)一個(gè)甩手掌柜

作為一個(gè)系統(tǒng)，AlphaFold2借助了多個(gè)外部開源軟件和數(shù)據(jù)庫(kù)，整個(gè)計(jì)算過(guò)程也比較復(fù)雜。
如果用戶想要自行使用，不但要下載龐大的數(shù)據(jù)庫(kù)，還需要自行搭建使用環(huán)境，對(duì)IT能力的要求不可謂不高。

用戶看到的基本都是左邊這種畫面，我們能做的第一點(diǎn)——就是提供一個(gè)平臺(tái)，把左邊變成右邊：

而第二點(diǎn)，我們能跨越系統(tǒng)各個(gè)軟件之間，包括對(duì)軟件內(nèi)部的不同步驟任意重新排列組合，做成自動(dòng)化的Workflow。
一次制作，反復(fù)使用，省時(shí)省力，還不用擔(dān)心中間出錯(cuò)。

比如？

一 、多數(shù)據(jù)庫(kù)同時(shí)多序列比對(duì)（MSA）

多序列比對(duì)需要在多個(gè)蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)里進(jìn)行查找。
常規(guī)使用模式，用戶要手動(dòng)依次在N個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)里進(jìn)行搜索，整個(gè)過(guò)程耗時(shí)等于N次搜索的時(shí)間之和。
我們可以讓不同數(shù)據(jù)庫(kù)的搜索同時(shí)進(jìn)行，并做成一個(gè)固定Workflow，自動(dòng)執(zhí)行，整個(gè)過(guò)程花費(fèi)時(shí)間將等于耗時(shí)最長(zhǎng)的數(shù)據(jù)庫(kù)搜索時(shí)間。既節(jié)約時(shí)間，又省事。

二 、全計(jì)算流程與資源自由組合

不僅僅限于某一個(gè)步驟，我們能做全計(jì)算流程的自定義Workflow。
上一節(jié)我們復(fù)習(xí)了，AF2第一階段適合用CPU資源，第二階段使用GPU計(jì)算效果最佳，每個(gè)階段還涉及到不同軟件包。
整個(gè)計(jì)算過(guò)程比較復(fù)雜，需要在不同階段的不同步驟使用不同軟件包調(diào)用不同底層資源進(jìn)行計(jì)算，手動(dòng)操作工作量不小。而且，常規(guī)使用模式，可能會(huì)從頭到尾使用一種資源計(jì)算，這樣比較簡(jiǎn)單，但是會(huì)比較吃虧，要么第一階段GPU純純浪費(fèi)，要么第二階段慢得吐血，計(jì)算時(shí)間是原來(lái)的數(shù)倍。

我們能把整個(gè)計(jì)算流程與資源自由組合，讓用戶全程可視化操作，只需要輸入不同參數(shù)即可。既能實(shí)現(xiàn)應(yīng)用與資源的最佳適配，還能自動(dòng)化操作，省去大量手動(dòng)時(shí)間。

當(dāng)然，還有無(wú)數(shù)種其他組合的可能性。
不止是AlphaFold2，自定義Workflow也能應(yīng)用在其他場(chǎng)景，戳：1分鐘告訴你用MOE模擬200000個(gè)分子要花多少錢

03
掃清技術(shù)障礙
TB級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)與I/O瓶頸問(wèn)題

AF2訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫(kù)完整版大小約為2.62TB，數(shù)據(jù)預(yù)處理階段需要在數(shù)據(jù)庫(kù)中執(zhí)行多次隨機(jī)搜索，這會(huì)導(dǎo)致密集的I/O讀寫。如果數(shù)據(jù)的讀取或?qū)懭胨俣雀簧?，就?huì)影響到整個(gè)計(jì)算過(guò)程的效率。

這可能會(huì)導(dǎo)致：
1. 同一任務(wù)多次計(jì)算，耗時(shí)卻不同；
2. I/O等待超時(shí)，任務(wù)異常退出；
3. 即便增加CPU資源，也無(wú)法加速計(jì)算。

為了解決這一問(wèn)題，我們對(duì)整個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)做了梳理和拆分。其中最大的BFD數(shù)據(jù)庫(kù)接近2T，對(duì)I/O的要求非常高。
因此，我們將高頻I/O的BFD數(shù)據(jù)庫(kù)存放在本地磁盤，其他數(shù)據(jù)庫(kù)存放在網(wǎng)絡(luò)共享存儲(chǔ)上。

這帶來(lái)了兩大好處：
第一、磁盤空間換時(shí)間，計(jì)算速度更快
將高頻訪問(wèn)的BFD數(shù)據(jù)庫(kù)放在本地磁盤上，I/O讀寫速度快，非常適合需要快速響應(yīng)的數(shù)據(jù)。因?yàn)楸镜卮疟P是與機(jī)器綁定的，如果不止一臺(tái)機(jī)器，這會(huì)導(dǎo)致本地磁盤存儲(chǔ)空間增加。
而其他對(duì)I/O讀寫速度要求不高的數(shù)據(jù)庫(kù)可以放在網(wǎng)絡(luò)共享存儲(chǔ)上，方便所有機(jī)器共享讀取和寫入，減少數(shù)據(jù)同步問(wèn)題。
整體來(lái)說(shuō)，用磁盤空間換取時(shí)間，讓I/O對(duì)計(jì)算的影響降到最低，顯著提升了AF2的運(yùn)算效率。

第二、為未來(lái)可能的大規(guī)模并發(fā)計(jì)算掃清技術(shù)障礙
關(guān)于這一點(diǎn)，我們進(jìn)入下一節(jié)。

04
大規(guī)模并發(fā)！
同時(shí)預(yù)測(cè)100+蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

對(duì)用戶來(lái)說(shuō)，不可能一次只預(yù)測(cè)1個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。
那么，如果要同時(shí)預(yù)測(cè)100+蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，怎么玩？
如果是以前，你不但需要搭好運(yùn)行環(huán)境，準(zhǔn)備好計(jì)算資源，然后一個(gè)一個(gè)預(yù)測(cè)，而且每一個(gè)還得手動(dòng)走一遍完整的計(jì)算流程。這個(gè)過(guò)程一聽(tīng)就十分漫長(zhǎng)，而且容易出錯(cuò)。

而現(xiàn)在——
已知一：我們有Workflow全流程自動(dòng)化的能力，單個(gè)蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)已經(jīng)是一個(gè)自動(dòng)化的Workflow了；
已知二：我們解決了I/O瓶頸問(wèn)題，也就是說(shuō)，多臺(tái)機(jī)器對(duì)I/O讀寫瓶頸問(wèn)題已經(jīng)解決。
100+蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，又有什么難的？

現(xiàn)在，我們只需要再多做一步，同時(shí)運(yùn)行有100+個(gè)不同輸入?yún)?shù)的Workflow，就行了。而完成這一步需要具備兩個(gè)條件：

一 、充分的CPU/GPU資源

我們調(diào)用10萬(wàn)核CPU資源，使用AutoDock Vina幫用戶進(jìn)行了2800萬(wàn)量級(jí)的大規(guī)模分子對(duì)接，將運(yùn)算效率提高2920倍：提速2920倍！用AutoDock Vina對(duì)接2800萬(wàn)個(gè)分子
我們智能自動(dòng)化調(diào)度云端GPU/CPU異構(gòu)資源，包括155個(gè)NVIDIA Tesla V100和部分CPU資源，將運(yùn)算16008個(gè)Amber任務(wù)的耗時(shí)從單GPU的4個(gè)月縮短到20小時(shí)：155個(gè)GPU！多云場(chǎng)景下的Amber自由能計(jì)算

二 、調(diào)度器能力

這么多機(jī)器和任務(wù)，怎么適配，按什么策略使用最佳，怎么配置、啟動(dòng)、關(guān)閉，提高整體資源利用率，最好還能自動(dòng)化管理、輔助管理決策等等，甚至怎么DEBUG，這需要的可不止是一點(diǎn)點(diǎn)技術(shù)。
詳情可戳：國(guó)產(chǎn)調(diào)度器之光——Fsched到底有多能打？

到這里，這100+蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)任務(wù)，就可以一次性跑完了。

05
V100 VS A100
關(guān)于GPU的一點(diǎn)選型建議

那么多GPU型號(hào)，你選哪個(gè)？

市面上的GPU型號(hào)不少，性能和價(jià)格差異也很大。
我們選取了3個(gè)蛋白質(zhì)，分別使用V100和A100進(jìn)行了一輪計(jì)算：

可以看到，對(duì)同一個(gè)蛋白質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，A100用時(shí)約為V100的60-64%。
而目前的市場(chǎng)價(jià)，無(wú)論是小時(shí)租賃、包月預(yù)留還是裸卡買斷，A100至少是V100的2倍以上。
也就是說(shuō)，A100是以2倍多的價(jià)格，去換取約三分之一的性能提升。
兩相比較，除非不差錢，我們推薦使用V100。

實(shí)證小結(jié)

1.AlphaFold2是一個(gè)系統(tǒng)，涉及到很多數(shù)據(jù)庫(kù)和不同軟件，我們的Workflow全流程自動(dòng)化，讓用戶可以隨心組合，輕松上手蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)；
2.我們用磁盤空間換時(shí)間的手段，既解決了TB級(jí)數(shù)據(jù)帶來(lái)的I/O瓶頸問(wèn)題，也為大規(guī)模并發(fā)計(jì)算掃清了技術(shù)障礙；
3.fastone可支持多個(gè)AlphaFold2任務(wù)大規(guī)模自動(dòng)并行；
4.GPU也需要選型，我們推薦V100。

本次生信實(shí)證系列Vol.15就到這里。

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