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一種新藥從開發(fā)到獲得批準(zhǔn)平均成本為20億-30億美元，至少耗時10年。

這句話，藥物研發(fā)領(lǐng)域的人大概都聽累了。

為什么這么難？

1. 濕實驗昂貴而費時；

2. 初始化合物命中率低；

3. 臨床前階段的高損耗率。

今年3月，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院（HMS）的研究人員在《Nature》雜志發(fā)表了論文《An open-source drug discovery platform enables ultra-large virtual screens》，描述了一個叫做VirtualFlow的開源藥物發(fā)現(xiàn)平臺，能通過云端整合海量的CPU對超大規(guī)模化合物庫進行基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，提高藥物發(fā)現(xiàn)效率。

論文作者Christoph Gorgulla稱，在一個CPU上篩選10億種化合物，每個配體的平均對接時間為15秒，全部篩完大概需要475年，而HMS利用VirtualFlow的平臺，調(diào)用160000個CPU對接10億個分子僅耗時約15小時，10000個CPU則需要兩周。

聽起來非常吸引人。

抱著給某CRO公司虛擬篩選的7.8億個分子，我們心里有點高興。

當(dāng)時，我們調(diào)用了云上幾萬個core來篩選，計算時長也僅花費了3-13個小時（每個Core上所需時間不一樣）。

限于算力，或者高效靈活地調(diào)用大規(guī)模計算集群的能力，當(dāng)前的虛擬篩選通常僅采樣百萬到千萬個分子，而事實上目前可用于藥物發(fā)現(xiàn)的有機分子已經(jīng)超過10的60次方。

注：濕實驗室（Wet Lab）主要靠的是做實驗，干實驗室（Dry Lab）主要是計算機模擬和計算。

HMS的論文主要論證了兩點：

1、虛擬篩選的規(guī)模越大，篩選的化合物越多，真陽性率越高；

2、線性擴展能力+云平臺=無限可能。

超大規(guī)模篩選可提高真陽性率

論文推導(dǎo)了真陽性率與所篩選化合物數(shù)量的的函數(shù)關(guān)系的概率模型，證明：化合物的最高打分隨著規(guī)模增加而提高。

作者分別從10萬、100萬、1000萬、1億、10億個化合物中進行了5次篩選，挑選了得分最高的前50個化合物進行對比，從圖中可以很清楚地看到篩選的規(guī)模越大，得分越高（位置越靠上）。

虛擬篩選規(guī)模可以通過兩種不同的方式提高初始命中的質(zhì)量：

1. 通過識別具有更緊密結(jié)合親和力的化合物，從而降低劑量，減少脫靶效應(yīng)；

2. 通過發(fā)現(xiàn)具有更好的藥代動力學(xué)和/或更少固有細(xì)胞毒性的化合物。

為了驗證大規(guī)模篩選的準(zhǔn)確性，研究人員選擇了腫瘤研究領(lǐng)域熱門的KEAP1蛋白作為虛擬篩選靶點，對含有13億配體的數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選。通過兩個階段的篩選，HMS選出了約1萬個打分優(yōu)秀的分子。

隨后，研究人員從成藥性、配體效率、化學(xué)多樣性以及獲取難度等方面在這約1萬個候選分子中挑選了590個苗頭化合物進行活性驗證，最終給出了兩個活性達(dá)到毫微摩爾級的代表性化合物iKEAP 1和iKEAP 2的多種實驗結(jié)果，驗證了VirtualFlow在對接10億以上分子量時的高效性。

線性擴展+云平臺=無限可能

可線性擴展的意思是說，處理器數(shù)量增加一倍，篩選能力也會增加一倍。

為了論證這一點，HMS在本地和云端均進行了測試：

本地計算集群LC1由18,000個CPU（分別為Intel Xeon和AMD Opteron處理器的不同型號）異構(gòu)組成；本地集群LC2上則有30,000個英特爾Xeon8268處理器。

云端則選擇了GCP和AWS，最多調(diào)用了160,000萬個CPU（作者并未闡述在云端使用的CPU型號）。實驗表明VirtualFlow在多種情況下均體現(xiàn)了良好的線性可擴展性，具體可看下圖（圖中并未描述平臺在AWS上的表現(xiàn)）。

而這種近乎無限的線性擴展性意味著什么？

即便在今后的實際應(yīng)用中并行數(shù)百萬個內(nèi)核，VirtualFlow的性能效率也不會受到其他因素的拖累。如果你擁有一個300核的計算機集群，你可以在六周內(nèi)篩選1億個化合物，而如果你有1,000核，那么兩個星期內(nèi)就可以完成篩選。

這個開源的VirtualFlow平臺到底是個啥？

這個項目由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院牽頭，整體仍處于較新的階段。VirtualFlow平臺旨在利用超級計算能力并行篩選潛在的有機化合物結(jié)構(gòu)，以尋找有希望的新藥物分子。

VirtualFlow平臺主要分為VFLP（配體制備）和VFVS（虛擬篩選）兩個模塊，VFLP負(fù)責(zé)分析目標(biāo)的化學(xué)空間構(gòu)型（圖中上半部分的藍(lán)色箭頭），再由VFVS根據(jù)事先預(yù)設(shè)好的靶點經(jīng)過一次或多次虛擬篩選之后，最終獲得先導(dǎo)化合物。

目前已知的平臺特性包括：

1. 用Bash編寫，完全開源、免費；

2. 目前支持的應(yīng)用包括：AutoDock Vina、QuickVina 2、Smina、AutoDockFR、QuickVina-W、VinaXB和Vina-Carb；

3. 暫時不支持GPU；

4. 支持AWS、GCP、Azure在內(nèi)的主流云計算平臺。

這很棒。

但開源平臺，不是你想擁抱就能擁抱。

VirtualFlow擁有較高的使用門檻，你可能需要懂點代碼，懂點調(diào)度器，再懂點集群，還要熟悉各個云平臺等等。